Le S.M.A.K. possède une des collections d'art contemporain les plus importantes d'Europe occidentale. Cette collection unique et bénéficiant d'une réputation internationale situe l'art local dans les évolutions internationales depuis 1945. Outre plusieurs courants artistiques de première importance tels que Cobra, le Pop Art, le Minimal Art, l'Art Conceptuel et l'Arte Povera, de nombreux artistes renommés sont représentés dans la collection. Des oeuvres très importantes d'artistes internationaux tels que Joseph Beuys, David Hammons, Thomas Schütte ou Juan Munoz, comme de grands noms belges tels que Panamarenko, Marcel Broodthaers, Thierry De Cordier et Luc Tuymans font partie de la collection. En outre, la politique d'achat du musée est radicalement actuelle, et c'est pourquoi plusieurs jeunes artistes sont représentés dans la collection du musée.
Le S.M.A.K. tente toujours de créer une interaction dynamique entre la collection permanente et les expositions temporaires. Les expositions en cours sont prises comme point de référence, et le musée présente régulièrement une partie différente de la collection permanente. Ce dialogue permet de nouvelles lectures libres et spontanées.

La collection s’attache aux développements internationaux dans l’art après '45 et situe l’art de sa propre région au sein de ceux-ci. La base de cette collection est entre temps devenue sacrée. L’art d’après-guerre est montré par une collection cobra, avec e.a. les oeuvres majeures ‘Nu barbare’ et ‘Nu bleu’ de Karel Appel et ‘Verlust der Mitte’ d’Asger Jorn. Cette base en peinture est renforcée par des oeuvres comme ‘Le Cardinal’ de Francis Bacon, ‘Concetto Spaziale’ de Lucio Fontana, et par des oeuvres présentant un lien avec le pop art comme le précoce ‘Man stood in Front of his House with Rain Descending (the Idiot) de David Hockney ou ‘Two Hearts (Opera)’ de Jim Dine. Les années 60 sont présentes avec Andy Warhol, en passant par Christo pour arriver à Arman, Cesar et les décollagistes. A chaque fois les développements sont aussi accompagnés par les artistes belges importants de cette période: Pierre Alechinsky, Gaston Bertrand, Roel d’Haese, Roger Raveel, Henri Michaux, Antoine Mortier, Engelbert Van Anderlecht...
Egalement en ce qui concerne les développements de la fin des années 60 et 70, en passe de devenir classiques, le musée montre des tendances importantes. L’art minimal est représenté par e.a. Carl André, Dan Flavin, Donald Judd et Sol Lewitt. L’art conceptuel par e.a. Robert Barry, Bernard et Hilla Becher, Stanley Brouwn, Hanne Darboven, Hans Haacke, Gilbert & George, Lawrence Weiner et Joseph Kosuth. L’ 'arte povera' forme un champ central au sein de la collection. Il y a un aperçu complet avec des ensembles comprenant des oeuvres majeures de tous les artistes importants, Pier Paolo Calzolari, Luciano Fabro, Yannis Kounellis, Mario Merz, Giulio Paolini, Michelangelo Pistoletto, Gilberto Zorio.
De Joseph Beuys il y a e.a. une œuvre clé, l’installation ‘Wirtschaftswerte’. De Panamarenko il y a un grand ensemble avec du travail de ses débuts, deux avions et le ‘Aeromodeller’. Marcel Broodthaers (e.a. ‘Miroir d’époque régence’ et ‘289 Coquilles d’œufs’), Gerhard Richter (‘Pyramide’ de 1966), Richard Long (‘Driftwood Line’ de 1977), Barry Flanagan (‘Light on Light on Sacks’ de 1969 et ‘Untitled’ de 1980), Ulrich Rückriem (‘Doppelstück’ de 1977), Bruce Nauman (e.a. ‘Drawing for Cast Iron Sculpture’), ils sont tous là.

La collection du musée ne s’est pas arrêtée à ces artistes. Le musée a toujours mené une politique d’achat prospective si bien qu’il est en mesure d'également montrer René Daniels, Thierry De Cordier, Wim Delvoye, Jimmie Durham, Jan Fabre, Mike Kelley, Juan Munoz, Cady Noland, Thomas Ruff, Thomas Schütte, Luc Tuymans, Jan Vercruysse... tous représentés avec plusieurs oeuvres, parfois des ensembles entiers de ces artistes qui sont eux aussi en passe de devenir des références internationales pour les développements récents.